ポリペプチド薬の出発材料の理解

ペプチド薬は一般に、40未満のアミノ酸残基を持つアミド結合で構成されるポリマーとして定義されます。副作用のリスクが低いペプチド薬の受容体の活性と選択性が高いため、製薬業界のペプチドには強い関心がありました。この期間中、GLP-1アナログソマルチド、胃阻害ペプチド（GIP）グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）テシパラチドおよびその他の二重受容体アゴニストなど、主に代謝疾患産業に濃縮された多くの星薬もありました。さらに、PDCおよびRDC薬の上昇により。現在、ポリペプチド薬の調製方法には、主に化学合成と生物学的発酵が含まれています。バイオ浸潤は、主に長いペプチドを生成するために使用されます。利点は生産コストが低いことですが、不自然なアミノ酸をペプチド配列に導入できないことと、ペプチド鎖でさまざまな装飾を実行できないことです。したがって、そのアプリケーションも大幅に制限されています。化学合成方法には、固相合成と液相合成が含まれます。固相合成には、液相合成よりも大きな利点があります。完全な結合を確保するために、反応に過剰な材料を使用できます。過剰なアミノ酸、収縮剤、および副産物は、単純な洗浄操作によって除去され、複雑な後処理と精製操作を避け、作業効率を改善することができます。したがって、固相合成方法は最も広く使用されています。 「ペプチドの合成のための化学合成原材料には、出発材料、試薬、溶媒が含まれます。」それらの品質、特に初期材料の品質は、APIの品質に異なる影響を与える可能性があります。出発材料は、主にペプチド鎖修飾脂肪酸、ポリエチレングリコールなどの保証されたアミノ酸誘導体を指します。重要な構造フラグメントとして、API構造の材料として分類され、APIの品質に直接関連しています。したがって、出発材料の制御に焦点を当てる必要があります。

I.初期の材料選択を合理化します

ICHQ11は、市場で販売されている化学製品が初期の原材料として使用されている場合、申請者は通常その妥当性について議論する必要がないことを明確に提案しています。一般に、市場で販売されている化学製品は、薬物の出発材としてだけでなく、非医薬品市場でも販売することができます。カスタマイズおよび合成された化合物は、市場で販売されている化学製品に属していません。市場で販売されている化学物質のICHQ11の定義を満たすためにアミノ酸を保護するための非医学市場はありませんが、それらはコンパクトで化学的に異なる、構造的に明確で、隔離および浄化が容易であり、一般的な分析方法によって特定およびテストすることができます。それらは安定した化学的特性を持ち、保管、輸送、合成しやすい

ii。出発物質の関連する物質の制御

前述の保護アミノ酸は、APIの品質に直接関連する重要な構造部分としてAPI構造に組み込まれています。したがって、最初の材料の不純物含有量を厳密に制御し、確立されたプロセスでのこれらの不純物の変換と除去を理解し、最後にそれらとAPIの不純物との関係を明確にする必要があります。

ポリペプチド薬の出発材料の理解

第三に、初期材料の溶媒残基

一般に、ペプチドの固相生成の特異性を考えると、アミノ酸結合と剥離の各ステップを保護から完了した後、大量の溶媒を使用してペプチド樹脂をきれいにします。ペプチド樹脂を割ることによって得られた粗ペプチドもHPLCによって作られ、凍結乾燥します。したがって、保護アミノ酸に付着した少量の溶媒が最終APIに送達されるというリスクはほとんどありません。ただし、アミノ酸の活性カップリング中にこれらの溶媒が活性アミノ酸またはペプチド鎖で副作用を引き起こす可能性があるため、酢酸塩、酢酸ブチル、およびアルコール溶媒の残基に特別な注意を払う必要があります。たとえば、アミノ酸の結合中に、残留酢酸はペプチド鎖で露出したアミノ基と反応し、ペプチド鎖の閉じた端をもたらします。アミノ酸活性中に、残留アルコール溶媒は活性カルボン基と反応し、活性アミノ酸のパッシベーションにつながり、アミノ酸に相当するものを減らし、最終的には不完全なアミノ酸結合とペプチド不純物の欠如をもたらします。同社は、COA中の酢酸ブチル、アルコール、メタノール、酢酸をコントロールし、Zheng Yuanの生化学からアミノ酸を摂取しています。酢酸ブチルの標準は、0.5％以下の酢酸ブチルであり、実際には0.10％であると検出されました。 ICHQ3Cによれば、3種類の溶媒の酢酸ブチルは、ICHQ3Cの要件に合わせて0.5％以下の標準を設定しますが、アセテートのブチルアミノアセチル化がリスクにつながり、酢酸ブチルに対処して研究を標準化し、より適切な標準を決定することもできます。