ポリペプチド医薬原料の理解

ペプチド医薬品は一般に、アミノ酸残基が 40 個未満のアミド結合で構成されるポリマーとして定義されます。ペプチド医薬品は受容体活性と選択性が高く、副作用のリスクが低いため、製薬業界からペプチドに強い関心が寄せられています。この期間には、GLP-1 類似体ソマルチド、胃抑制ペプチド (GIP) グルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) テシパラチド、その他のデュアル製剤など、主に代謝疾患業界に集中していた多くのスター医薬品も誕生しました。 -受容体アゴニスト。さらに、PDC 薬と RDC 薬の台頭により。現在、ポリペプチド医薬品の調製方法には主に化学合成と生物学的発酵が含まれます。バイオ発酵は主に長いペプチドを生成するために使用されます。利点は製造コストが低いことですが、ペプチド配列に非天然アミノ酸を導入できないこと、ペプチド鎖にさまざまな修飾を施すことができないことです。したがって、その用途も大きく制限されます。化学合成法には固相合成法と液相合成法があります。固相合成には液相合成に比べて大きな利点があります。つまり、反応に過剰な材料を使用して完全なカップリングを確実に行うことができます。固相合成法は、簡単な洗浄操作で余分なアミノ酸や収縮剤、副生成物を除去できるため、煩雑な後処理や精製操作が不要となり、作業効率が向上するため、最も広く利用されています。「ペプチド合成の化学合成原料には、出発物質、試薬、溶媒が含まれます。」その品質、特に初期素材の品質は、API の品質に異なる影響を与える可能性があります。出発原料とは、主にペプチド鎖修飾脂肪酸やポリエチレングリコールなどの保証アミノ酸誘導体を指します。重要な構造断片として、原薬の品質に直結する原薬構造の材料として分類されます。したがって、出発物質の管理に焦点を当てる必要があります。

I. 最初の材料選択を合理化する

ICHQ11 は、市場で販売されている化学製品を初期原料として使用する場合、通常、出願人はその合理性を議論する必要がないことを明確に提案しています。市場で販売されている化学製品は、一般に医薬品の出発原料として使用できるだけでなく、医薬品以外の市場でも販売できます。カスタマイズおよび合成された化合物は、市場で販売されている化学製品には属しません。市場で販売されている化学物質の ICHQ11 定義を満たすアミノ酸を保護するための非医薬品市場は存在しませんが、アミノ酸はコンパクトで、化学的に区別され、構造的に透明で、単離と精製が容易であり、一般的な分析方法で識別および試験できます。 。化学的特性が安定しており、保管、輸送、合成が簡単です。

いいですね。原料中の該当物質の管理

上記の保護アミノ酸は、原薬の品質に直結する重要な構造部分として原薬の構造に組み込まれています。したがって、初期原料中の不純物含有量を厳密に管理し、確立されたプロセスにおけるこれらの不純物の変換と除去を理解し、最終的にそれらと原薬中の不純物との関係を明らかにする必要があります。

ポリペプチド医薬原料の理解

第三に、初期材料中の溶媒残留物

一般に、ペプチドの固相生成の特異性を考慮すると、アミノ酸のカップリングと保護からの分離の各ステップが完了した後、ペプチド樹脂を洗浄するために大量の溶媒が使用されます。ペプチド樹脂を分解して得られる粗ペプチドも HPLC で作製し、凍結乾燥します。したがって、保護アミノ酸に付着した少量の溶媒が最終 API に送達されるリスクはほとんどありません。ただし、酢酸塩、酢酸ブチル、およびアルコール溶媒の残留物には特別な注意を払う必要があります。これらの溶媒は、アミノ酸の活性カップリング中に活性アミノ酸またはペプチド鎖に副作用を引き起こす可能性があるためです。たとえば、アミノ酸カップリング中に、残留酢酸がペプチド鎖上の露出したアミノ基と反応し、ペプチド鎖の閉端が生じます。アミノ酸の活性中に、残留アルコール溶媒が活性カルボキシル基と反応する可能性があり、これにより活性アミノ酸が不動態化され、アミノ酸の当量が減少し、最終的には不完全なアミノ酸カップリングとペプチド不純物の欠如が生じます。同社は、Zheng Yuan Biochemical のアミノ酸を例として、COA 中の酢酸ブチル、アルコール、メタノール、酢酸を管理しています。酢酸ブチルの基準は 0.5% 以下でしたが、実際には 0.10% でした。ICHQ3Cによると、3種類の溶媒に対する酢酸ブチルはICHQ3Cの要求に沿って0.5%以下の基準を設定しているが、酢酸ブチルのアミノアセチル化がリスクにつながる可能性があることを考慮し、研究の標準化のために酢酸ブチルについても扱う、より適切な基準を決定します。